핵산은 생물의 증식이나 생명의 유지에 필수적이며 각 세포 특유의 단백질을 합성하는데 필요한 유전정보를 보존, 전달, 번역하는 기능을 가지고 있다.
핵산은 nucleotide의 중합체(polymer)이며 nucleotide는 purine 염기(adenine, guanine), pyrimidine 염기(cytosine, thymine, uracil), 인산, ribose 또는 2-deoxyribose로 구성되어 있다.
오탄당으로서 2-deoxyribose를 구성성분으로 하는 핵산을 DNA(deoxyribonucleic acid)라 하며 ribose를 가지는 핵산을 RNA(ribonucleic acid)라 한다.
DNA는 유전정보를 간직하고 보존한다. 원핵세포의 DNA는 환상으로 꼬여진 이중나선으로 존재하며 단백질과 결합되어 있지 않다. 진핵세포의 DNA는 2가닥이 직쇄상으로 꼬여진 이중나선구조를 가지고 있고 histone이라는 단백질과 결합되어 있으며 세포의 핵막내에 chromatin(염색질)으로 존재한다.
RNA는 구조와 기능에 따라 3가지로 구분된다. tRNA(transfer RNA)는 특정한 아미노산과 결합하여 단백질 생합성 장소로 아미노산을 운반하는 역할을 한다. rRNA(ribosomal RNA)는 단백질을 생합성하는 장소, 즉 ribosome을 구축하는 RNA이다. mRNA는 DNA와 상보적인 염기배열을 가지도록 합성된 단쇄의 polynucleotide이며 DNA가 가진 유전정보의 전사(transcription)와 번역(translation)에 관여한다.
15.1.1 핵산염기
핵산을 가수분해하면 염기, 오탄당 및 인산이 생성되며 염기는 purine 염기와 pyrimidine 염기가 있다. 이들 염기는 모두 질소를 함유하는 헤테로고리형 화합물이다. Purine 및 pyrimidine 염기는 공통적으로 매우 약한 염기이어서 오히려 산에 가까운 성질을 나타내고 물에 난용이며 평면구조를 가지고 있고 수소결합에 적합한 =N-H, =N-, =C=O 등의 원자단을 가지고 있는 등의 특성을 가지고 있기 때문에 고분자화합물인 핵산의 입체배위(conformation)를 나타내는데 중요한 역할을 한다.
- Purine 염기
핵산 및 핵산관련 화합물에 함유된 purine 염기는 adenine과 guanine이며 둘 다 DNA와 RNA에 포함되어 있다. Adenine은 purine 골격의 6 위치에 아미노기가 치환된 구조이며 guanine은 purine 골격의 2 위치에 아미노기, 6 위치에 히드록시기가 치환하여 케토형으로 된 구조를 가지고 있다.(그림 15.1 참조)
그림 15.1 Purine 염기와 Pyrimidine염기의 구조 Adenine은 질소원자를 5개 함유하고 프로톤(proton)을 받아들이는 염기로서의 성질이 있으나 pH 7에서는 프로톤이 거의 부가되지 않는 약한 염기이며 1g의 adenine을 녹이는데 2l의 물이 필요하다. Guanine은 물에는 거의 녹지 않고 암모니아수나 산성용액에는 용해하며 염기라고 하지만 물 속에서는 오히려 프로톤을 방출하는 산에 가까운 성질을 나타낸다.
- Pyrimidine 염기
주된 pyrimidine염기는 uracil, thymine, cytosine 3종류이다. 모두 pyrimidine 골격을 가지고 있으며 uracil과 thymine은 5 위치에서의 methyl기의 유무에 따라 구분된다.(그림 15.1 참조)
Cytosine은 DNA, RNA 양쪽 모두에 함유되어 있고 uracil은 RNA, thymine은 DNA에 함유되어 있다. Pyrimidine 염기 중 thymine과 uracil은 생리적 pH에서 lactam형을 나타낸다. 모핵인 pyrimidine은 물에 잘 녹으나 uracil 1g을 용해하는데는 냉수 300㎖가 필요하며 thymine도 uracil과 유사한 구조를 가지므로 물에 난용이다.
두 가지 모두 염기라기 보다는 오히려 약한 산의 성질을 나타낸다. Cytosine은 아미노기가 있는 약한 염기이며 1g을 용해하는데는 130㎖의 물을 필요로 한다.
15.1.2 Nucleoside
Purine 염기의 9 위치나 pyrimidine 염기의 1 위치의 N-과 furanose 형의 D-ribose나 2'-deoxy-D-ribose의 1' 위치의 C- 사이에서 β-N-glycoside 결합으로 탈수축합한 물질이 nucleoside이다.
D-ribose는 RNA, 2-deoxy-D-ribose는 DNA를 구성하는 오탄당이다. 주된 nucleoside의 구조를 그림 15.2에 나타내었다. 이들의 nucleoside는 핵산염기에 비해서 구성하고 있는 오탄당에 관계없이 공통적으로 물에 대한 용해도가 증가한다. Guanosine은 난용성이지만 기타의 nucleoside는 원래의 염기에 비해서 물에 대한 용해성이 비약적으로 커지게 된다.
이것은 친수성인 당분자의 영향이나 nucleoside가 polymer로 된 DNA나 RNA를 형성했을 때 당분자와 핵산염기의 물에 대한 성질은 DNA와 RNA 분자의 입체구조에 중요한 영향을 준다. 각종 nucleoside의 명칭은 표 15.1과 같다.
| 염 기 | Ribonucleoside | Ribonucleotide* |
| Adenine(A) Guanine(G) Cytosine(C) Uracil(U) |
adenosine guanosine cytidine uridine |
adenylate(adenosine monophosphate, AMP) guanylate(guanosine monophosphate, GMP) cytidylate(cytidine monophosphate, CMP) uridylate(uridine monophosphate, UMP) |
| 염 기 | Deoxyribonucleoside | Deoxyribonucleotide* |
| Adenine(A) Guanine(G) Cytosine(C) Thymine(T) |
deoxyadenosine deoxyguanosine deoxycytidine thymidine |
deoxyadenylate(deoxyadenosine monophosphate, dAMP) deoxyguanylate(deoxyguanosine monophosphate, dGMP) deoxycytidylate(deoxycytidine monophosphate, dCMP) thymidylate(thymidine monophosphate, dTMP) |
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15.1.3 Nucleotide
핵산염기, D-ribose(또는 2-deoxy-D-ribose), 인산 3종류의 분자가 결합한 핵산을 구성하는 기본단위가 nucleotide이다. Nucleotide는 nucleoside의 오탄당 부분의 3'또는 5'에 인산이 에스테르 결합으로 연결된 구조를 가지고 있다.
그림 15.3에 2종류의 adenylate(adenosine monophosphate, AMP)의 구조를 나타내었고 표 15.1에 nucleotide의 명칭을 나타내었다.
Nucleotide 유도체 중에서 생화학 반응에서 중요한 작용을 하는 것은 인산무수물형 nucleotide이다. 이중에서도 특히 중요한 것은 adenosine-5'-triphosphate(ATP)이다.(그림 15.4 참조)
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| 그림 15.3 3'-adenylate와 5'-adenylate의 구조 |
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ATP가 ADP와 무기인산으로 가수분해될 때 다량의 이용 가능한 에너지 (자유에너지)를 방출하므로 생물체내에서 에너지 흐름의 주된 담체가 되며 많은 에너지를 필요로 하는 생체내 반응에 관여한다. 그리고 adenosine의 3'와 5'에 인산이 환상의 phosphodiester형으로 결합한 adenosine 3',5'-monophosphate(cyclic AMP, cAMP, 그림 15.5 참조)는 대사조절에 중요한 작용을 한다.
이 외에 중요한 보효소인 NAD, NADP, FAD, Coenzyme A, 비타민 B12 등도 nucleotide 유도체이다.
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| 그림 15.5 adenosine 3',5'-monophosphate(cAMP)의 구조 |
RNA와 DNA는 nucleotide가 phosphodiester 결합으로 연결된 고분자화합물(polynucleotide)이다. 그림 15.6에 RNA와 DNA의 기본적인 구조를 나타내었다. 인산은 nucleoside의 오탄당의 5'와 3' 위치의 히드록시기를 phosphodiester 결합으로 연결하고 있는 점에 주목하여야 한다.
그림 15.6에서 구조식을 윗쪽으로 더듬어 가면 5'의 위치가 유리되어 있는 말단에 도달하며 이 부분을 5'-말단이라 한다. 반대로 이 구조식을 아랫쪽으로 더듬어 가면 3'-말단이 있다. 5'-말단, 3'-말단이라는 말은 단백질의 N-말단, C-말단과 같이 흔히 사용된다. DNA나 RNA의 구조를 간단히 나타내기 위해 각 nucleoside가 함유하는 염기의 기호를 사용하여 왼쪽에서 5' 말단부터 AGTTCTAG 또는 AGUUCUAC로 나타내는 경우가 있다.
RNA를 구성하는 오탄당은 D-ribose이고 함유된 염기는 adenine, guanine, uracil, cytosine이며 주로 세포질 중에 존재한다.
RNA에는 messenger RNA(mRNA), ribosomal RNA(rRNA), transfer RNA(tRNA)의 3종류가 보통의 세포 중에 함유된 RNA이다.
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15.2.1 RNA(ribonucleic acid)
- mRNA
mRNA의 분자량은 대장균의 경우 25,000∼1,000,000이고 구성 nucleotide의 수는 75∼3,000이며 세포내 RNA 총량의 2% 정도이다.
mRNA는 핵내에서 DNA의 nucleotide의 배열로 기록되어 있는 유전정보의 일부에 근거하여 합성된다. 그 결과 mRNA 분자는 DNA 분자의 일부와 염기배열이 상보적으로 되어 있으며 분자 중에 DNA의 유전정보가 전사(transcription)되어 있다.
mRNA는 ribosome이라는 단백질과 RNA의 복합체인 소립자와 결합하여 이 입자상에서 mRNA상에 염기배열로 기록되어 있는 아미노산배열대로 단백질을 생합성하는 기구의 일원으로 작용한다.
1개의 단백질을 생합성하기 위해서는 대응하는 mRNA가 반드시 필요하므로 mRNA의 종류는 단백질의 종류만큼 많지만 수명이 짧고 양도 적다. - tRNA
tRNA의 분자량은 23,000∼30,000이고 nucleotide 잔기수는 75∼90인 소형의 핵산이다. tRNA는 단백질을 생합성할 때 대응하는 아미노산과 결합하여 ribosome으로 운반하는 역할을 한다. 단백질을 구성하는 20종의 아미노산은 이것에 대응하는 1종∼수종의 tRNA를 가지고 있다. 예를 들면 phenylalanine을 운반하는 tRNA는 다른 아미노산과는 결합하지 않는다. 그림 15.7에 tRNA의 일반적인 평면구조를 나타내었고 그림 12.8에 효모의 phenylalanine tRNA의 입체구조를 나타내었다.
그림 12.7 tRNA의 평면구조(클로버잎 모양) 이것을 구성하는 염기에는 pseudouracil이나 methyl화된 것 등 특별한 것이 많다. tRNA 중의 염기를 강한 수소결합을 만드는 짝에 따라 배열하면 그림 12.7과 같이되며 클로버잎 모양과 비슷하여 클로버잎형 모델이라 한다.
클로버의 잎에 해당하는 부분에는 특별한 구조를 가진 염기가 많아 수소결합을 하지 못하므로 루프형으로 되어 부풀어져 있다. Anticodon 부분에는 1종류의 아미노산에 대응하는 3개의 nucleotide가 존재하며 mRNA 분자상의 대응하는 3개의 nucleotide 단위의 codon과 상호작용하여 단백질의 아미노산 배열을 결정한다.
그림 12.8 효모 phenylalanine tRNA의 구조 아미노산이 결합하는 부분(amino acid arm)은 3' 말단이 모든 tRNA에 공통으로 CCA의 구조를 가지고 있으며 그 말단 adenosine의 3'-OH에 그 tRNA와 대응하는 아미노산이 acyl화하여 결합한다. 효모 tRNA의 3차원 입체구조는 그림 15.9와 같으며 클로버잎 모양이 L 자형으로 겹쳐진 입체배위(conformation)를 하고 있음을 알 수 있다.
그림 15.9 효모 phenylalanine tRNA의 입체구조 - rRNA
rRNA는 ribosome을 구성하는 RNA이다. 대장균과 같이 핵이 없는 생물(원핵세포)에서는 5S(분자량 ∼35,000), 16S(분자량 ∼550,000), 23S(분자량 1,100,000)의 3종류의 rRNA가 존재하고 진핵세포에는 5S, 18S, 28S의 3종류의 rRNA가 존재한다. 이들 rRNA는 50종류의 단백질과 복합체를 만들어 ribosome을 형성한다.
15.2.2 DNA(deoxyribonucleic acid)
DNA를 구성하는 오탄당은 2'-deoxy-D-ribose이고 함유되어 있는 염기성분은 adenine, guanine, cytosine, thymine이다. 진핵세포의 DNA는 핵내에 존재하고 단백질(histone)과 복합체를 형성하여 염색체를 만든다.
Histone은 염기성이 강한 단백질로 핵산의 산을 중화하고 핵산을 보호하는 작용을 한다. 진핵세포에는 여러 개의 염색체가 있으나 원핵세포의 주된 염색체는 1개이며 1분자의 DNA로 되어 있다. Watson과 Crick은 1953년에 DNA의 3차원 구조로 이중나선구조를 제출하였다.
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이 구조는 구성염기가 쌍을 이루어 A와 T 및 C와 G가 같은 mol로 존재한다는 Chargaff 등의 DNA 염기성분의 분석자료와 Wilkins 등의 X선 회절상 자료를 기초로 하여 고안된 구조이다. 역방향으로 늘어선 2가닥의 polynucleotide 사슬의 서로 상보적인 pyrimidine과 purine 염기는 수소결합을 하고 있다.(그림 15.11 참조)
염기는 그림 15.10과 같이 adenine과 thymine(A-T) 염기쌍 사이에 2개, guanine과 cytosine(G-C) 염기쌍 사이에 3개의 수소결합을 하고 있다. 이 2가닥의 DNA가 그림 15.11에 나타낸 것처럼 위에서 아래로 오른쪽으로 감긴 구조를 DNA의 이중나선구조라 한다.
A-T, G-C의 염기쌍은 이중나선구조의 중앙부에 나선의 방향과 거의 직각인 평면구조를 취하며 정확히 원판이 쌓여진 형태로 되어 있다.
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| 그림 15.11 DNA 이중나선구조의 모형도 | 그림 15.12 B형 DNA의 구조 |
나선의 주기는 10 nucleotide 잔기이며 B 형이라는 나선이 약간 늘어난 구조에서 주기의 길이는 3.4nm이다. 이 때 이중나선구조의 직경은 2.0nm이다. 그림 15.12에 B형 DNA의 상세한 구조를 나타내었다.
15.2.3 핵산의 물리화학적 성질
모든 생물의 유전정보와 지구에 생명이 탄생한 이래 진화의 역사를 간직하고 있는 생물에서 가장 중요한 물질이라 할 수 있는 핵산은 어떤 성질을 가지고 있는가? 핵산은 이름과 같이 산성물질이며, 이 산성은 구성물질인 인산에서 유래한 것이다. 핵산 중의 purine과 pyrimidine 염기류는 이미 설명한 것처럼 매우 약한 염기성 물질이기 때문에 핵산에서는 인산의 산성 성질이 강하게 나타나는 것이다. 핵산의 성질을 DNA를 중심으로 하여 살펴보기로 한다.
- DNA 분리정제법을 통해서 본 성질
어떤 물질을 생물체에서 분리정제하는 조작은 그 물질을 손상시키지 않고 가능한 한 순수한 형태로 추출하는 것이 가장 중요하다. 그러므로 DNA와 같이 불안정한 물질의 성질은 분리정제법을 살펴보면 쉽게 파악할 수 있을 것이며 세균 DNA의 분리정제법을 예로 하여 살펴보기로 하자.
먼저 세균의 세포벽을 lysozyme 등의 세포벽 용해효소로 용해(용균)하여 세포를 파괴한다. 세포를 파괴하는 방법으로 세포현탁액을 미세한 유리알(glass bead)과 진탕하여 갈아 부수거나, 초음파를 가하거나 또는 세공(細孔)을 통해 고압으로 분출하여 세포를 파쇄하는 물리적인 방법이 있으나 DNA 분자를 될 수 있는 데로 완전한 형태로 추출하는 방법으로는 좋지 않다. DNA와 같이 불안정한 섬유상의 고분자화합물은 이러한 물리적인 힘에 쉽게 절단되어 저분자화하기 때문이다.
또 균체내에는 여러 가지의 핵산가수분해효소가 존재하기 때문에 균체를 파괴하면 DNA와 deoxyribonuclease(DNase)가 동시에 균체외로 방출되어 DNA는 이 DNase의 작용을 받아 가수분해될 가능성이 있다. 그러므로 DNase 활성을 억제하기 위해서 용균용 완충액에 EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid)를 포함시킬 필요가 있다. 용균 후 물과 혼합되지 않는 유기용매, 예를 들면 chloroform과 phenol을 가하여 부드럽게 진탕하면 단백질이 변성하여 불용화하고 용매와 물의 계면에 모이므로 이것을 원심분리하여 제거한다. 물 층에는 긴 섬유상의 DNA 분자가 퍼져서 점성을 띠고 있으므로 이것을 기계적으로 절단되지 않도록 입구가 넓은 피펫으로 조용히 분리한다.
이 추출액에 ethanol을 가하면 DNA가 섬유상으로 석출되므로 유리봉에 실을 감듯이 DNA를 감아 분리한다. 이와 같은 DNA 분리법을 통해서 DNA는 길고 끊어지기 쉬운 섬유상 분자라는 것을 알 수 있다. DNA 추출물에는 RNA도 혼합되어 있는 경우가 대부분이므로 RNA를 제거하기 위해서는 ribonuclease(RNase)나 알칼리로 처리하여 RNA만을 가수분해한다.
이와 같이 불안정한 DNA나 RNA를 분리정제하는 방법으로 부유밀도차를 이용한 원심분리법이 사용되기도 한다. - 담색효과(hypochromic effect)
핵산계 화합물의 구성성분인 purine 염기와 pyrimidine 염기는 260nm 부근의 자외선을 강하게 흡수한다.(그림 12.13 참조)
이와 같은 분광학적 특징은 핵산의 분석, 물리화학적 성질 연구에 이용되고 있다. 그러나 이중나선구조를 가지고 있는 핵산의 흡수강도는 그것을 구성하고 있는 nucleotide의 흡광도를 합한 것보다 약 10% 낮은 값을 나타낸다. 이것은 이중나선구조 중의 염기쌍이 평면구조를 가져 높은 밀도로 쌓여 겹쳐진 결과 각 염기의 π전자가 상호작용하여 일어나는 현상으로 담색효과(淡色效果)라 한다.
그러므로 이중나선구조를 파괴하면 흡광도가 증가하며 이 현상을 농색효과(hyperchromic effect)라 한다. 이러한 현상은 핵산의 구조상태를 알기 위한 중요한 수단이 된다.
그림 15.13 AMP와 GMP의 자외선 흡수 - 핵산의 변성(denaturation)
이중사(double strand)구조를 가진 DNA를 가열하면 이중사 DNA 사이의 수소결합이 절단되어 단사 DNA(single strand)로 된다. 단사 DNA로 변성되면 이중사구조에 의한 긴 막대형의 구조를 잃고 분자 전체가 둥글게 뭉쳐진 모양으로 되기 때문에 보통 점도가 저하하고 원심분리에서는 저항이 적어져 침전하기 쉽게 된다.(부유밀도가 크게 된다)
또 앞서 설명한 농색효과가 나타나 260nm에서의 흡광도가 증가한다. DNA가 변성하는 온도를 농색효과로 추적하면 비교적 명백하게 변성점을 포착할 수 있다.(그림 15.14 참조) 보통 260nm에서의 흡광도 증가가 최대값의 1/2에 도달했을 때의 변성온도를 DNA의 융해온도(melting temperature, Tm)라 한다. DNA의 Tm은 생물종에 따라 다르고 G-C 함량이 많으면 Tm이 높게 나타나므로 Tm을 측정하면 G-C 함량을 산출할 수 있다. 열로 변성한 DNA를 천천히 냉각하면 상보적인 단사 DNA가 다시 수소결합하여 이중나선구조로 재생되며, 이 조작을 annealing이라 한다.
그림 15.14 DNA의 변성과 흡광도 변화 - 핵산의 가수분해
DNA와 RNA는 pH 1∼2의 산성에서 phosphodiester결합이 가수분해되어 nucleotide가 되고 이어서 N-glycoside 결합도 가수분해되어 오탄당과 염기가 떨어지게 된다. 알칼리성에서 DNA와 RNA가 가수분해되는 양상은 다르다. DNA는 pH 13 정도에서도 안정하지만 RNA는 pH 11에서 아주 쉽게 nucleotide로 가수분해된다.
RNA에는 ribose의 2' 위치에 히드록시기가 있기 때문에 알칼리성에서 히드록시기에 인접한 phosphodiester 결합이 매우 쉽게 가수분해된다. DNA에는 2' 위치에 히드록시기가 없기 때문에 알칼리성 수용액에서 안정하다.
DNA와 RNA는 nuclease라는 효소에 의해서도 가수분해되어 nucleotide로 된다. Nuclease는 크게 DNase(deoxyribonuclease)와 RNase(ribonuclease)로 구분된다. DNase에는 단사 DNA 또는 이중사 DNA 중 어느 한쪽에만 작용하는 것도 있고 양쪽 모두에 작용하는 것도 있다. 그리고 nuclease 중에서 핵산의 3' 또는 5' 말단부에 작용하여 순차적으로 nucleotide를 유리하는 것을 exonuclease라하고 사슬의 내부에 작용하여 phosphodiester 결합을 가수분해하는 것을 endonuclease라 한다.
또 endonuclease 중에는 특정한 염기배열을 가진 부분에서만 가수분해 작용을 하는 것이 있으며 이것을 restriction endonuclease라 한다. Nuclease는 다양한 생물학적 기능을 나타낼 뿐만 아니라 핵산계조미료 생산, DNA 재조합 연구 등에 유용하게 사용되고 있다. 표15.2에 nuclease의 종류와 특성을 나타내었다.표 15.2 Nuclease의 종류와 특성 Nuclease 기 질 작용부위 및 생성물 췌장 ribonuclease
T1 RNase
췌장 DNase Ⅰ
뱀독 phosphodiesterase
비장 phosphodiesterase
S1 nuclease
대장균 exonuclease Ⅰ
대장균 exonuclease Ⅲ
대장균 exonuclease Ⅶ
λphage exonucleaseRNA
RNA
DNA, RNA
RNA 또는 DNA
RNA 또는 DNA
ssDNA
ssDNA
dsDNA
ssDNA
dsDNAendonuclease(pyrimidine 인접부위)
endonuclease(guanosine 인접부위)
endonuclease(oligonucleotide)
exonuclease(5'-nucleotide)
exonuclease(3'-nucleotide)
endonuclease(DNA의 ss 부위)
exonuclease(5'-OH 말단)
exonuclease(3'-OH 말단)
exonuclease(3'-OH 말단)
exonuclease(5'-P 말단)* ssDNA : 단사(single strand) DNA, dsDNA : 이중사(double strand) DNA
Purine 및 pyrimidine은 신생(de novo)경로를 거쳐 합성된다. 이미 nucleoside나 nucleotide가 존재하는 경우에는 재생경로(salvage pathway)에 의해 nucleoside의 인산화나 nucleotide의 상호변환으로 공급된다. 이들은 핵산의 구성성분이 되기도 하고 분해되면 purine은 영장류에서는 요산으로 되고 pyrimidine은 β-alanine, NH3, CO2가 된다.
15.3.1 Purine 분해
사람이나 다른 영장류, 개, 조류, 파충류 등에 있어서 purine 유도체의 최종대사생성물은 요산(uric acid)이다. Purine nucleotide는 nucleotidase 및 phosphatase에 의하여 nucleoside로 되고, 이것은 purine nucleoside phosphorylase에 의해 염기와 ribose-1-phosphate로 가인산분해되며 염기들은 xanthine을 거쳐 요산으로 전환되는 경로(그림 15.15)로 대사된다.
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Purine 대사장해에 의해 과요산혈증(hyperuricemia), 통풍(gout), 잔틴뇨증(xanthinuria) 등이 일어난다. 과요산혈증은 purine nucleotide의 과다생성, 과다섭취 및 흡수증가, 세포성분의 붕괴에 의한 핵단백질이나 핵산의 분해촉진 등으로 요산의 과다 생성, 요 생성저하, 그리고 요로폐쇄 등에 의한 요산의 신장에서의 배설저하 등에 의해 일어난다. 과요산혈증은 통풍을 일으키며 이것은 관절내와 주위에 요산나트륨 결정이 침착되어 일어나는 급성관절염이다.
15.3.2 Purine 생합성
Purine 고리는 많은 전구체로부터 여러 단계의 생합성경로를 거쳐 합성된다. 그림 15.16에 purine 고리를 구성하는 9개 원자들의 기원을 나타내었다. Glycine, CO2, tetrahydrofolate(FH4) 유도체는 탄소원자를 공급하고 glutamine과 aspartic acid는 질소원자를 공급한다.
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Ribose-5-phosphate는 ATP와 반응하여 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate(PRPP)를 만든다. PRPP는 glutamine의 amide기(purine 고리의 N-9 공급)를 받아 5-phosphoribosylamine이 된다. 이 반응을 촉매하는 효소 glutamine phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase는 IMP, GMP, AMP 등의 purine nucleotide에 의해 되먹임 저해를 받고 glutamine과 구조가 유사한 azaserine에 의해서도 저해된다.
5-phosphoribosylamine에 glycine이 결합하여 purine 고리의 C-4, C-5 및 N-7이 되고, 이어서 일어나는 반응에 의해 N5,N10-methenyl-FH4의 formyl기는 purine 고리의 C-8이 된다. 다음에 glutamine의 amide 질소는 purine 고리의 N-3이 되며, 그 결과로 생성된 formylglycinamide ribosyl-5-phosphate는 imidazole 고리 형성반응으로 aminoimidazole ribosylphosphate(AIR)가 된다.
AIR에 purine 고리의 C-6을 형성하기 위해 CO2가 첨가되고, N-1을 구성하기 위한 aspartate의 아미노기가 결합하면 aminoimidazole carboxamide ribosyl-5-phosphate(AICAR)가 된다. AICAR에 purine의 C-2를 구성하기 위한 N10-formyl-FH4의 formyl기가 결합한 다음에 탈수반응으로 고리가 닫혀지면 비로소 inosine-5'-monophosphate(IMP)가 생성된다.
IMP가 계속해서 각각 2단계를 더 거치면 AMP와 GMP로 전환된다. IMP가 adenylosuccinate synthetase에 의해 aspartate와 결합하여 succinyl-AMP가 되고 이어서 adenylosuccinase의 작용으로 fumarate가 분리되어 나오는 과정을 통해 amine화되면 AMP가 생성된다. 이 과정에서 앞 단계를 촉매하는 adenylosuccinate synthetase는 최종생성물인 AMP에 의해 되먹임 저해를 받는다. GMP는 먼저 IMP가 IMP dehydrogenase에 의해 산화되어 xanthosine-5'-monophosphate(XMP)가 되고 이것이 glutamine의 amide기에 의해 amine화되는 과정을 거쳐 생성된다. 이 과정에서도 앞 단계를 촉매하는 IMP dehydrogenase는 최종생성물인 GMP에 의해 되먹임 저해를 받는다.
그리고 핵산의 분해 초기에 생성되거나 또는 식이로부터 얻어진 adenine, guanine 및 hypoxanthine이 adenine phosphoribosyltransferase나 hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase(HGPRTase)의 작용으로 PRPP와 반응하면 AMP, GMP 및 IMP가 생성되며 이들은 핵산구성요소로 재이용된다. 이것을 재생경로라 한다. 두 효소는 최종생성물에 의해 저해된다. HGPRTase가 결핍되면 레쉬-니한증후군(Lesch-Nyhan syndrome)이 나타나며 임상적 특징은 과요산혈증, 지능부진 및 자상행위 등이다.
Ribonucleotide에 ribonucleotide reductase가 작용하여 3' 위치의 히드록시기가 수소로 치환되면 deoxyribonucleotide가 합성된다.
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15.3.3 Pyrimidine 분해
Pyrimidine nucleotide는 nucleoside를 거쳐 유리염기(uracil과 thymine)로 전환되고 더욱 분해되면 uracil은 β-alanine, NH3 및 CO2가 되고 thymine은 β-aminoisobutyrate, NH3 및 CO2가 된다.(그림 15.18 참조)
Cytidine은 nucleoside deaminase에 의한 탈아미노반응으로 uridine이 된 후 대사된다.
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15.3.4 Pyrimidine 생합성
Pyrimidine 고리의 신생합성에는 aspartate, NH3 및 CO2가 필요하며 이들이 pyrimidine 고리에서 어느 부분을 구성하게 되는가를 그림 15.19에 나타내었다. Pyrimidine 고리의 합성은 glutamine으로부터 유래한 NH3와 CO2가 carbamoyl phosphate synthetase Ⅱ의 작용으로 carbamoyl phosphate를 형성하는 반응으로부터 시작된다.(그림 15.20 참조)
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세균에서는 이 반응을 촉매하는 효소가 CTP에 의해 되먹임 저해를 받는다. 이어서 탈수반응과 산화반응으로 orotate가 생성되고, 이것은 orotate phosphoribosyltransferase(OPRT)의 작용으로 PRPP로부터 ribose phosphate를 얻어 orotidine-5'-phosphate(OMP)가 된다.
OMP는 OMP decarboxylase(ODC)에 의해 uridine-5'-phosphate가 된다. OPRT와 ODC 중에서 하나 또는 모두가 결핍되면 유전성 질환인 오로틴산뇨증(orotic aciduria)이 일어나며 임상적 특징은 성장지연, 심한 빈혈 및 orotate의 배설 증가 등이다.
이상의 UMP 신생합성경로는 6단계로 되어 있으므로 6개의 효소가 필요하지만 동물에서는 3개의 단백질에 6개의 효소활성이 나타난다. 첫째 단백질은 carbamoyl phosphate synthetase, aspartate transcarbamoylase 및 dihydroorotase의 활성을 가지는 다기능 효소이고 둘째 단백질은 dihydroorotate dehydrogenase 활성만 가지며 셋째 단백질은 OPRT와 ODC의 활성을 나타낸다. Dihydroorotate dehydrogenase는 mitochondria에 존재하고 나머지 효소들은 세포질에 존재한다.
Cytidine nucleotide는 UMP에서부터 만들어지지 않고 UTP에서 만들어진다. 즉 UMP가 인산화되어 UTP가 된 다음 CTP synthetase에 의해 4 위치가 아미노화되면 cytidine-5'-triphosphate(CTP)가 생성된다. 그리고 thymidine-5'-phosphate(TMP)는 deoxyuridine-5'-phosphate(dUMP)가 thymidylate synthetase의 작용으로 methyl화되어 생성되며 N5,N10-methenyl-FH4가 methyl기 공여체로 이용된다.
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